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Las células grasas pueden obstaculizar la efectividad de la quimioterapia
4 de diciembre de 2017, por el personal del NCI
Las células grasas pueden absorber el medicamento de quimioterapia daunorrubicina (rojo), lo que puede reducir su eficacia.
Crédito: Reimpreso con autorización de AACR: Sheng X y col., Mol Cancer Res. 2017 8 de noviembre. Doi: 10.1158 / 1541-7786.
En un nuevo estudio, los investigadores han demostrado que las células de grasa pueden absorber dos medicamentos de quimioterapia usados comúnmente y descomponerlos químicamente en formas menos tóxicas, lo que reduce potencialmente la efectividad de los medicamentos.
Los investigadores del estudio, apoyados en parte por NCI, también descubrieron que las células grasas pueden absorber, pero no descomponer, otro medicamento de quimioterapia.
Al absorber y descomponer los medicamentos, las células de grasa pueden eliminar las drogas del entorno inmediato que rodea las células tumorales en la médula ósea u otras áreas del cuerpo donde abundan las células grasas. Este hallazgo puede ayudar a explicar por qué la obesidad está relacionada con resultados más pobres en varios tipos de cáncer, escribieron los autores del estudio el 8 de noviembre en Molecular Cancer Research .
"Este es un trabajo importante que arroja nueva luz sobre un mecanismo por el cual la obesidad y las células grasas pueden causar un peor pronóstico para [algunos] cánceres", dijo Nathan Berger, MD, del Centro de Cáncer Integral de Case en la Universidad Case Western Reserve, que no involucrado en la investigación.
El nuevo estudio también proporciona "la primera evidencia, que yo sepa, de las células grasas que metabolizan e inactivan cualquier fármaco terapéutico", dijo el investigador principal Steven Mittelman, MD, Ph.D., un endocrinólogo pediátrico en el Mattela Children's Hospital de la UCLA.
Investigar la base de TODAS las tasas de recaída en niños obesos
“Este trabajo Todo comenzó con la observación de que los niños que son obesos cuando son diagnosticados con leucemia linfoblástica aguda (LLA) tienen aproximadamente una tasa de recaída del 50% más alto Salida del sitio que los niños no obesos,” dijo el Dr. Mittelman. La obesidad también se asocia con peores resultados en cáncer de mama, colon, ovario y próstata.
"Muchos cánceres ocurren en un área [del cuerpo] donde hay muchas células grasas", señaló el Dr. Mittelman. "La médula ósea, donde la leucemia le gusta vivir, tiene muchas células grasas". El colon tiene mucha grasa visceral y el cáncer de mama está rodeado de grasa en el pecho ".
Trabajos previos del Dr. Mittelman y sus colegas mostraron que las células de grasa afectan la respuesta de las células leucémicas a varios medicamentos de quimioterapia, incluida la daunorrubicina , de una manera que no depende del contacto de célula a célula.
En el último estudio, el equipo realizó una serie de experimentos de laboratorio para comprender mejor los detalles de cómo las células grasas podrían reducir la efectividad de la quimioterapia.
Para hacerlo, primero cultivaron TODAS las líneas celulares humanas junto con células de grasa o fibroblastos (un tipo de célula de tejido conectivo) y trataron las células con daunorrubicina. Descubrieron que, en presencia de células grasas, pero no de fibroblastos, la acumulación de daunorrubicina en las células leucémicas se reducía marcadamente.
Otros experimentos revelaron que las células de grasa absorbieron daunorrubicina y la descompusieron a una forma menos tóxica. Y TODAS las células cultivadas en medio de cultivo celular(líquido usado para cultivar células) que se habían preincubado con células grasas sobrevivieron y se multiplicaron mejor que todas las células cultivadas en medio preincubado con fibroblastos o sin otros tipos de células.
El equipo también demostró que muestras de tejido graso intacto de pacientes con cáncer podrían absorber e inactivar la daunorrubicina, y en estudios preliminares en ratones, los investigadores encontraron evidencia de que el tejido graso tiene el mismo efecto en la droga en animales vivos.
Las células grasas también absorbieron doxorrubicina , un fármaco de quimioterapia químicamente relacionado con la daunorrubicina, y un tercer fármaco de quimioterapia, la mitoxantrona . Las células grasas también descompusieron parte de la doxorrubicina en una forma menos activa, pero en menor medida que la daunorrubicina. No rompieron la mitoxantrona en absoluto.
Finalmente, el equipo encontró evidencia de que las células grasas humanas producen altos niveles de varias enzimas capaces de descomponer las antraciclinas como la daunorrubicina y la doxorrubicina, que se usan en los regímenes de tratamiento para una amplia variedad de cánceres. Y detectaron algunas de estas enzimas en las células grasas de la médula ósea de los niños que reciben tratamiento para la ALL.
Eliminar medicamentos de quimioterapia del microambiente
Los estudios previos generalmente no han mostrado diferencias entre personas de peso normal y obesas en la forma en que el cuerpo maneja drogas como la daunorrubicina, señalaron el Dr. Berger y el Dr. Mittelman. Pero esos estudios solo han analizado los niveles de drogas en la sangre, explicó el Dr. Mittelman.
"Lo que el equipo del Dr. Mittelman ha demostrado es que la cantidad de células grasas en el microambiente tumoral puede marcar la diferencia", dijo el Dr. Berger.
Como escribieron los autores del estudio, la capacidad de las células grasas para absorber e incluso degradar ciertos fármacos contra el cáncer podría reducir la concentración de fármacos activos en microambientes tumorales ricos en células adiposas, lo que podría contribuir a la aparición de células tumorales resistentes a los fármacos.
Con fondos del NCI, el Dr. Mittelman y sus colegas realizarán estudios para respaldar y ampliar estos hallazgos iniciales. Ellos planean desarrollar un método para medir la concentración de drogas en el microambiente tumoral en una persona viva o un ratón para que puedan evaluar los efectos de las células de grasa cercanas, dijo. "Entonces podemos probar estrategias para superar los efectos de las células grasas" sobre las drogas.
"Necesitamos saber la mejor forma de administrar quimioterapia a niños obesos, o pacientes obesos en general", continuó. Eso podría significar administrar los medicamentos con más frecuencia o en dosis más altas, diseñando medicamentos que son resistentes a las enzimas en las células grasas, o desarrollando tratamientos que bloqueen esas enzimas, dijo.
De hecho, el Dr. Berger dijo: "Descubrir cómo usar [estos hallazgos] clínicamente es uno de los próximos obstáculos, y un área importante para futuras investigaciones".
No está claro si otros tipos de quimioterapia pueden sufrir el mismo destino que los medicamentos examinados en este estudio, dijo el Dr. Mittelman, "pero es posible que algunas quimioterapias conocidas o que pronto se descubrieron puedan tomarse o incluso romperse". abajo por las células de grasa ".
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